Việc sản xuất màng hòa tan bằng miệng được thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau như đúc dung môi, ép nóng chảy, đúc semisolid, ép đùn phân tán rắn và cán. Các tác giả thảo luận về các phương pháp này và các thông số khác nhau trong đó các bộ phim hòa tan được đánh giá.
Ngày 02 tháng 1 năm 2011
Bởi biên tập viên công nghệ dược phẩm
Công nghệ dược phẩm
Tập 35, số 1
Màng mỏng bằng miệng hoặc màng hòa tan bằng miệng (ODF) cung cấp giải phóng nhanh chóng một thành phần dược phẩm hoạt động (API) khi đặt trên lưỡi. ODF cung cấp một giải pháp thay thế cho viên nén tan rã bằng miệng. Các dạng bào chế này được đặt trên lưỡi của bệnh nhân&hoặc bất kỳ mô niêm mạc miệng nào. Khi bị ướt bởi nước bọt, màng nhanh chóng ngậm nước và bám dính vào vị trí ứng dụng. Nó nhanh chóng phân rã và hòa tan để giải phóng thuốc để hấp thụ niêm mạc hoặc, với sự điều chỉnh, cho phép hấp thu qua đường tiêu hóa với đặc tính hòa tan nhanh. Những bộ phim này ban đầu được tung ra dưới dạng các sản phẩm làm mới miệng có chứa các thành phần như tinh dầu bạc hà và thymol. Những bộ phim này có sẵn dưới dạng các sản phẩm làm mát từ Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) và Wrigley (Chicago) ở Hoa Kỳ và Châu Âu và Boots (Nottingham) ở Vương quốc Anh. Zengen (Woodland Hills, CA) sản xuất một dải giảm đau bằng chloraseptic ở Mỹ để cung cấp thuốc benzocaine, một loại thuốc gây tê cục bộ để điều trị viêm họng.
Các ODF này chứa các polyme tạo màng như hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), pullulan, carboxymethyl cellulose (CMC), pectin, tinh bột, polyvinyl acetate (PVA) và natri alginate. Các thành phần bổ sung được kết hợp bao gồm chất hóa dẻo, chất làm ngọt và hương liệu, chất tạo màu, chất kích thích nước bọt và chất làm đặc. Sử dụng thích hợp cho màng hòa tan nhanh là chuyển giao qua da thay thế nicotine, và như thuốc chống loét và thuốc kháng histamine. Thuốc chống loạn thần và rối loạn giấc ngủ cũng là những ứng cử viên tiềm năng cho các sản phẩm theo toa (1 Hay4). Ưu điểm của ODF bao gồm tính di động được cải thiện, dễ quản trị, dùng thuốc chính xác, hiệu quả chi phí và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân.
Sản xuất ODF
Một hoặc một sự kết hợp của quá trình sau đây có thể được sử dụng trong sản xuất ODF: đúc dung môi, đúc semisolid, ép nóng chảy (HME), ép đùn phân tán rắn và cán (1, 4). Các phương pháp sản xuất phim được sử dụng phổ biến nhất là đúc dung môi và HME.
Phương pháp đúc dung môi. ODF tốt nhất là được pha chế bằng phương pháp đúc dung môi, theo đó các thành phần hòa tan trong nước được hòa tan để tạo thành dung dịch trong suốt, nhớt. API và các tác nhân khác được hòa tan với số lượng nhỏ hơn trong dung dịch và kết hợp với thuốc số lượng lớn. Hỗn hợp này được thêm vào dung dịch nước, nhớt. Không khí vướng víu được loại bỏ bằng chân không. Khử khí là cần thiết để có được tính chất và độ dày màng đồng nhất. Dung dịch thu được được đúc dưới dạng màng, để khô và cắt thành miếng theo kích cỡ mong muốn. Các thuộc tính của API đóng một vai trò quan trọng trong việc lựa chọn một dung môi phù hợp. Các tính chất hóa lý của API nên được xem xét. Các đặc tính này bao gồm khả năng tương thích của API với các tá dược tạo màng khác, khả năng tương thích với dung môi, tính chất đa hình của API được chọn và độ nhạy nhiệt độ. Sản xuất và đóng gói ODF đòi hỏi phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để kiểm soát ảnh hưởng của độ ẩm. Hình 1 chỉ ra các yếu tố quan trọng liên quan đến sản xuất ODF bằng phương pháp đúc dung môi. Tính ổn định của màng và tính chất cơ học của nó bị ảnh hưởng đáng kể bởi sự hiện diện của độ ẩm. Một yếu tố khác đòi hỏi kiểm soát chặt chẽ là nhiệt độ. Các điều kiện nhiệt độ được kiểm soát là cần thiết để duy trì độ nhớt của dung dịch và độ nhạy nhiệt độ của API (4).
Các loại thiết bị cụ thể như con lăn được yêu cầu để đổ dung dịch lên đế trơ. Độ hở giữa con lăn và chất nền quyết định độ dày cần thiết của màng. Bước cuối cùng, làm khô màng, loại bỏ dung môi và giúp thu được thành phẩm. Thông thường, các tấm thủy tinh, nhựa hoặc tanh được sử dụng làm đế trơ để đúc phim. Khi công nghệ sản xuất được chuyển từ quy mô phòng thí nghiệm sang quy mô sản xuất, một số vấn đề có thể gặp phải. Những vấn đề này có thể bao gồm việc đúc màng, thu được độ dày đồng đều của màng và làm khô mẫu thích hợp. Việc lựa chọn loại máy sấy thích hợp là cần thiết trong bước cuối cùng của quá trình sấy.
Sau khi màng được sấy khô, cắt, tước và đóng gói được thực hiện. Kích thước và hình dạng phù hợp của phim có thể được cắt. Kích thước phổ biến của phim là 3 x 2 cm2 và 2 x 2 cm2. Lựa chọn hộp đựng bao bì là một thông số quan trọng không kém đối với ODF. Hộp đựng bao bì phải cung cấp đủ độ bền cơ học để bảo vệ màng trong quá trình vận chuyển và khỏi các yếu tố bên ngoài như nhiệt độ và độ ẩm. Tùy thuộc vào đặc điểm của màng, có thể chọn các thùng chứa đơn vị và bộ phân phối nhiều đơn vị. Các màng được đóng gói được kiểm tra trước khi được đóng gói vào thùng chứa bao bì thứ cấp (4).
Đùn nóng chảy. HME thường được sử dụng để điều chế các hạt, viên nén giải phóng bền vững, và các hệ thống phân phối thuốc xuyên da và xuyên màng (5). Quá trình HME gần đây đã trở nên phổ biến trong ngành dược phẩm. Dựa trên kiến thức từ ngành công nghiệp nhựa, các nhà chế tạo có thể ép các tổ hợp thuốc, polyme và chất hóa dẻo thành các dạng cuối cùng khác nhau để đạt được hồ sơ giải phóng thuốc mong muốn (5). Xử lý màng bằng kỹ thuật này bao gồm việc định hình polymer thành màng thông qua quá trình gia nhiệt chứ không phải thông qua phương pháp đúc dung môi truyền thống (4).
Ưu điểm của HME đối với sự hình thành màng bao gồm:
· Không cần sử dụng dung môi hoặc nước
· Ít bước xử lý hơn
· Các thuộc tính nén của API có thể không quan trọng
· Cơ chế phân tán tốt cho thuốc hòa tan kém
· Sự phân tán đồng đều hơn của các hạt mịn do sự trộn lẫn và khuấy trộn mạnh
· Ít năng lượng hơn so với các phương pháp cắt cao
· Chất thải sản phẩm tối thiểu
· Khả năng mở rộng
· Kiểm soát tốt các thông số vận hành.
Trong quy trình HME, API và các tá dược khác được trộn ở trạng thái khô, quá trình gia nhiệt được bắt đầu và khối nóng chảy được đưa ra khỏi máy đùn nóng chảy. Ưu điểm của quá trình này là loại bỏ hoàn toàn dung môi. Các bộ phim được phép làm mát và được cắt theo kích thước mong muốn. Nhiệt độ cao được sử dụng trong quy trình làm cho nó phù hợp với các loại thuốc ổn nhiệt. Thuốc nhạy cảm với nhiệt độ không thể được sử dụng trong quá trình này.
Bảng I so sánh việc đúc dung môi và HME để sản xuất ODF. Đúc dung môi là một quá trình ngậm nước phù hợp với các loại thuốc chịu nhiệt và ổn nhiệt so với HME, là chất khan và cần dùng thuốc ổn nhiệt. Repka và cộng sự. đã nghiên cứu ảnh hưởng của chlorpheniramine maleate (CPM) trên màng HPC tại chỗ của HME (5). CPM đã được báo cáo để hoạt động như một chất làm dẻo hiệu quả, do đó làm tăng độ giãn dài phần trăm và giảm độ bền kéo theo cách phụ thuộc nồng độ. CPM cũng hoạt động như một công cụ hỗ trợ xử lý trong quá trình ép màng nóng chảy bằng cách cho phép xử lý phim ở nhiệt độ thấp hơn (6).
Một đánh giá về HME và các đặc tính kết dính sinh học in vivo của màng HPC chứa bảy chất phụ gia polymer trên lớp biểu bì của đối tượng người đã được thực hiện (7). Màng HPC có chứa chất phụ gia có và không có chất hóa dẻo được HME chuẩn bị. Việc kết hợp một carbome (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) và polycarbophil vào màng HPC làm tăng khả năng sinh học đáng kể. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện bằng cách sử dụng HME để chuẩn bị phân tán rắn. Nó đã được báo cáo rằng sự đùn ép của các thành phần có thể trộn được dẫn đến sự hình thành dung dịch rắn vô định hình, trong khi đó sự đùn của một thành phần bất khả xâm phạm dẫn đến thuốc vô định hình phân tán trong một tá dược tinh thể (8). Quá trình này rất hữu ích trong việc chuẩn bị phân tán rắn trong một bước duy nhất. Một máy đùn bao gồm hai phần riêng biệt. Phần đầu tiên bao gồm một hệ thống băng tải vận chuyển vật liệu và truyền đạt một mức độ pha trộn phân phối. Phần thứ hai, một hệ thống nhuộm, tạo thành các vật liệu thành hình dạng cần thiết. Hỗn hợp chất mang thuốc được đổ đầy trong phễu và được chuyển tải, trộn và làm tan chảy bởi máy đùn. Cái chết định hình sự tan chảy ở dạng cần thiết như hạt, viên, màng hoặc bột, có thể được chế biến thêm thành viên nén hoặc viên nang thông thường. Oxy và độ ẩm cần được loại bỏ hoàn toàn đối với các chất dễ bị oxy hóa và thủy phân (9).
Đúc semisolid. Trong phương pháp đúc semisolid, một dung dịch polyme tạo màng tan trong nước được điều chế. Dung dịch thu được được thêm vào dung dịch polymer không hòa tan axit (ví dụ: cellulose acetate phthalate và cellulose acetate butyrate), được điều chế trước đây trong amoni hoặc natri hydroxit. Lượng chất làm dẻo thích hợp được thêm vào để thu được khối gel. Khối gel đã chuẩn bị được đúc thành phim hoặc ruy băng bằng nguồn nhiệt được kiểm soát. Độ dày của màng được kiểm soát trong khoảng 0,01530 0,05 in. (9).
Đùn phân tán rắn. Thuật ngữ phân tán rắn dùng để chỉ sự phân tán của một hoặc nhiều API trong chất mang trơ ở trạng thái rắn với sự có mặt của các polyme ưa nước vô định hình bằng các phương pháp như HME. Trong ép đùn phân tán rắn, các thành phần bất biến được ép đùn bằng thuốc, và phân tán rắn được chuẩn bị. Các phân tán rắn được định hình thành phim bằng phương tiện chết. Thuốc được hòa tan trong dung môi lỏng thích hợp. Dung dịch này được tích hợp vào sự tan chảy của polyol như polyethylen glycol, thu được dưới 70 ° C, mà không loại bỏ dung môi lỏng. Dung môi được chọn hoặc thuốc hòa tan có thể không bị trộn lẫn với sự tan chảy của polyethylen glycol. Dạng đa hình của thuốc kết tủa trong phân tán rắn có thể bị ảnh hưởng bởi dung môi lỏng được sử dụng (9, 10).
Phương pháp lăn. Trong phương pháp lăn, dung dịch hoặc hỗn dịch có chứa thuốc được lăn trên chất mang. Dung môi chủ yếu là nước và hỗn hợp nước và rượu. Bộ phim được sấy khô trên các con lăn và cắt thành kích thước và hình dạng mong muốn. Bộ phim được thực hiện bằng cách chuẩn bị một hỗn hợp trộn sẵn và thêm API, và bộ phim sau đó được hình thành (11). Lô trộn sẵn hoặc lô chính chứa polymer tạo màng, dung môi phân cực và các tá dược khác, ngoại trừ API, được thêm vào bể cấp liệu chính. Một lượng được xác định trước của lô chính được điều khiển và cho ăn thông qua bơm định lượng và van điều khiển cho máy trộn. Lượng thuốc cần thiết được thêm vào máy trộn mong muốn thông qua một lần mở. Sau khi trộn API với lô chính để cung cấp ma trận đồng nhất, ma trận được đưa vào chảo bằng bơm định lượng. Độ dày của màng được kiểm soát bằng con lăn đo sáng. Bộ phim cuối cùng được hình thành trên đế và được mang đi thông qua con lăn hỗ trợ. Màng ướt được sấy khô bằng cách sử dụng sấy đáy có kiểm soát, tốt nhất là trong trường hợp không có dòng không khí bên ngoài hoặc nhiệt trên bề mặt của màng.
Đánh giá ODF
ODF được đánh giá bằng các thông số khác nhau như độ dày, tính chất cơ học của màng, độ bền gấp, hàm lượng thuốc / hàm lượng thuốc cũng như các nghiên cứu về sự tan rã trong ống nghiệm, độ hòa tan trong ống nghiệm, hình thái bề mặt và mùi vị (12, 13 ).
Độ dày. Độ dày của dải có thể được đo bằng micromet tại các vị trí khác nhau. Phép đo này rất cần thiết để xác định tính đồng nhất về độ dày của màng vì độ dày này có liên quan trực tiếp đến độ chính xác của liều trong dải.
Tính chất cơ học của màng. Các đặc tính kỹ thuật là độ bền kéo, độ giãn dài phần trăm và mô đun đàn hồi.
Sức căng. Độ bền kéo là ứng suất cực đại áp dụng cho điểm tại đó mẫu vật dải bị phá vỡ. Nó được tính bằng tải trọng áp dụng khi vỡ chia cho diện tích mặt cắt của dải như được đưa ra trong phương trình dưới đây:
Phần trăm kéo dài. Khi căng thẳng được áp dụng, một mẫu phim kéo dài và căng thẳng này được gọi là căng thẳng. Strain về cơ bản là biến dạng của màng chia cho kích thước ban đầu của mẫu. Khi hàm lượng chất hóa dẻo tăng lên, độ giãn dài của phim được quan sát.
Chống rách. Khả năng chống rách của màng nhựa là một chức năng phức tạp của khả năng chống vỡ cuối cùng của nó. Tốc độ tải rất thấp 51 mm / phút được sử dụng. Nó được thiết kế để đo lực để bắt đầu xé. Ứng suất hoặc lực tối đa (thường được tìm thấy gần khi bắt đầu xé rách) cần thiết để xé mẫu thử được ghi là khả năng chống rách ở newton.
Mô đun đàn hồi hoặc mô đun đàn hồi của' Mô đun đàn hồi hoặc mô đun đàn hồi của' là thước đo độ cứng của màng. Nó được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ ứng suất chia cho biến dạng trong vùng biến dạng đàn hồi:
Các dải cứng và giòn thể hiện độ bền kéo cao và mô đun Young' với độ giãn dài ít hơn.
Độ bền gấp. Độ bền gấp được xác định bằng cách lặp đi lặp lại của bộ phim tại cùng một vị trí cho đến khi bộ phim bị vỡ. Số lần phim được gấp mà không bị vỡ được tính là giá trị độ bền gấp.
Xét nghiệm / hàm lượng thuốc. Hàm lượng thuốc thử / thuốc được xác định bởi bất kỳ phương pháp xét nghiệm tiêu chuẩn nào được mô tả cho API cụ thể trong bất kỳ dược điển tiêu chuẩn nào.
In-vitro tan rã. Thời gian tan rã đưa ra một dấu hiệu về các đặc điểm phân rã và đặc điểm hòa tan của bộ phim. Đối với nghiên cứu này, màng, theo kích thước cần thiết để phân phối liều, được đặt trên lưới thép không gỉ chứa 10 mL nước cất. Thời gian cần thiết để bộ phim bị phá vỡ được ghi nhận là thời gian tan rã trong ống nghiệm.
Hòa tan trong ống nghiệm. Các nghiên cứu hòa tan trong ống nghiệm có thể được thực hiện bằng cách sử dụng các sửa đổi cho giỏ tiêu chuẩn hoặc thiết bị chèo được mô tả trong bất kỳ dược điển nào vì một thiết bị chèo thông thường có thể dẫn đến nổi phim. Môi trường hòa tan sẽ được chọn theo các điều kiện chìm và liều API cao nhất.
Sắc thái gương mặt . Một nghiên cứu về hình thái học bề mặt của ODF được thực hiện bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét môi trường. Tính đồng nhất của phim và không có lỗ chân lông và các vạch cho thấy chất lượng tốt của ODF.
Đánh giá vị giác. Một nghiên cứu đánh giá hương vị có thể được thực hiện bằng cách sử dụng một nhóm tình nguyện viên của con người. ODF nên sở hữu độ ngọt và hương vị mong muốn cho bệnh nhân. Các phương pháp trong ống nghiệm sử dụng cảm biến vị giác, một thiết bị được thiết kế đặc biệt và giải phóng thuốc bằng các phương pháp dược lý đã được sửa đổi được sử dụng cho mục đích này. Các thí nghiệm sử dụng các phép đo lưỡi điện tử cũng đã được báo cáo để phân biệt giữa các mức độ ngọt trong công thức mặt nạ vị giác.
Yêu cầu lâm sàng và điều tiết
Để chỉ ra sự tương đương sinh học của sản phẩm với thuốc uống hiện tại, một ứng dụng thuốc mới được viết tắt là bắt buộc. Nghiên cứu hòa tan trong ống nghiệm và tương đương trị liệu được xem xét. Sự tương đương sinh học so sánh giữa một viên thuốc tan rã bằng miệng và ODF có thể được đánh giá. Nếu ODF thể hiện một hồ sơ dược động học mục tiêu khác so với sản phẩm bán trên thị trường hiện tại, ODF được coi là một dạng bào chế mới. Đối với một hình thức liều mới, một nghiên cứu lâm sàng mới là cần thiết. Một nghiên cứu lâm sàng mới cung cấp lợi thế của ba năm độc quyền tiếp thị cho sản phẩm. Nghiên cứu độc tính tiền lâm sàng là không cần thiết nếu phân tử giống như của sản phẩm được phê duyệt. Các tính năng an toàn, dung nạp và hiệu quả sẽ được chứng minh trong các thử nghiệm như vậy. Thử nghiệm kích thích niêm mạc miệng được thực hiện ở cả người mẫu và người. Túi hamster-má là mô hình thích hợp nhất để dự đoán các tiêu chí kích thích trước khi thử nghiệm ở người (12).
Phần kết luận
ODF là một dạng bào chế thay thế có thể cho viên uống tan rã. Những bộ phim này cung cấp những lợi ích của cảm giác dễ chịu và sự tan rã nhanh chóng trong miệng. Đúc dung môi, ép nóng chảy, đúc semisolid, ép đùn phân tán rắn và cán là các phương pháp sản xuất quan trọng để sản xuất các màng này.
Renuka Mishra * là một giáo sư trợ lý, và Avani Amin là giáo sư tại Khoa Dược và Công nghệ Dược phẩm, Viện Dược, Đại học Nirma, Ahmedabad, Gujarat, Ấn Độ, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, Ấn Độ, renukasharma81 @ gửi lại
*Để người mà tất cả các thư nên được giải quyết.
Người giới thiệu
1. S. Borsadia, D. O' Halloran và JL Ostern, Công ty dược phẩm. 3 (3), 63 mộc66 (2003).
2. T. Ghosh và W.Pfister,"e; Hệ thống phân phối nội bộ: Tổng quan, Hiện trạng và Xu hướng trong tương lai,"e; trong phân phối thuốc đến khoang miệng: Phân tử cho thị trường, T. Ghosh và W. Pfister, Eds. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), trang 1 Tắt34.
3. PV Arnum,"e; Gia công sản xuất liều lượng rắn,"e; Dược phẩm Công nghệ. 30 (6), 44 Bóng52 (2006).
4. R. Mishra và A. Amin, Pharm. Công nghệ. Á Âu 19 (10), 35 trận39 (2007).
5. M. Repka và cộng sự,"e; Đùn nóng chảy,"e; trong bách khoa toàn thư về công nghệ dược phẩm, J. Swarbrick và J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, Tập 2, Phiên bản 2, 2002), trang 1488 51501504.
6. MA Repka và JW McGality, Pharm. Nhà phát triển Công nghệ. 6 (3), 297 Kho 304 (2001).
7. M. Repka và JW McGinity, J. Kiểm soát phát hành 76 (3), 341 Phản351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107 từ 117 (2002).
9. A. Arya và cộng sự, Int. J. Hóa. Công nghệ. Nghiên cứu 2 (1), 578 mỏ583 (2010).
10. Gole et al.,"e; Dược phẩm và các dạng bào chế khác,"e; Bằng sáng chế Hoa Kỳ 5648093, tháng 7 năm 1997.
11. RK Yang và cộng sự,&trích dẫn; Phim mỏng với hệ thống phân phối đồng nhất không tự tổng hợp và hệ thống phân phối thuốc được thực hiện từ đó,"e; Đơn xin cấp bằng sáng chế Hoa Kỳ 20080226695.
12. R. Mishra và A. Amin, Pharm. Công nghệ. 33 (2), 48 bóng56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Kiểm soát phát hành 139 (2), 94 Tắt107 (2009).